서방성진통제 개발 및 심사에 대한 질의응답집

2007. 5.

식 품 의 약 품 안 전 청

의 약 품 본 부

의 약 품 평 가 부

머   리   말

최근 국내 제약사의 개발 관심이 고조되고 있는 서방성 진통제의 개발 및 심사에 대하여 중복적인 민원상담과 질의가 쇄도하고 있어 ‘07. 3. 15. 우리청에서는 ‘서방성진통제 개발을 위한 심사업무 설명회’를 통하여 다양한 질의에 대하여 답변을 한 바 있습니다. 이번에는 심사업무설명회와 민원상담을 통하여 제기된 다양한 질문과 그에 대한 답변을 모아 ‘서방성진통제 개발 및 심사에 대한 질의응답집’을 발간하였습니다. 이 질의응답집은 안전성·유효성심사, 임상시험계획 및 평가, 기준 및 시험방법으로 분류하여 정리되어 있습니다. 이번 ‘서방성진통제 개발 및 심사에 대한 질의응답집’이 서방성 진통제를 개발하고 심사하는 모든 분들에게 많은 도움이 되길 기대합니다.

우리청에서는 앞으로도 서방성제제와 관련된 질의사항과 그에 대한 답변을 지속적으로 보강해 나갈 예정이며, 조속한 시일 내에 동 내용을 반영하여 서방성진통제 평가 가이드라인을 마련함으로써 서방성 진통제 개발시 예측 가능한 심사방향을 제시하고자 합니다.

의견을 주신 분들께 감사드리며, 동 질의응답집과 관련하여 질의사항이 있으시거나 상담이 필요하시면 언제든지 우리청 의약품평가부(마약신경계의약품팀; 02-380-1717~8)로 전화주시기 바랍니다. 감사합니다.

2007. 5. 01.

의약품본부장

문   병   우

목    차

< 안전성·유효성 심사 >

Ⅰ. 서방성제제의 정의 및 안전성·유효성 심사시 제출자료

Q1~Q14

Ⅱ. 서방성제제 개발을 위한 임상시험설계 및 용법·용량 설정기준 및 설정근거

Q15~Q25

Ⅲ. 서방성제제의 비임상시험자료

Q26~Q28

IV. 서방성제제의 효능·효과, 용법·용량의 설정

Q29~Q31

V. 서방성제제의 복합제 개발시 제출자료

Q32~Q33

< 기준 및 시험방법 >

I. 용출시험 벨리데이션 방법

Q34~Q35

II. 서방성제제의 용출규격 설정방법

Q36~Q37

< 기타 >

Q38~Q41

<안전성․유효성심사>

I. 서방성 제제의 정의 및 안전성·유효성심사시 제출자료

Q1) 서방성제제란 무엇입니까?

A1) 서방형제제(sustained-release, slow-release)라 함은 치료에 필요한 양만큼의 약물이 보통 제제보다 장시간에 걸쳐 방출되도록 설계된 제제를 말합니다. 나라마다 용어를 약간씩 달리 사용하고 있으며 일반적으로 방출제어형(controlled release) 제제라고 합니다. 방출제어형 제제는 약물의 혈중농도가 신속하게 상승하여 치료효과를 나타내는데 필요한 농도에 도달하고 원하는 시간동안만 일정한 유효혈중농도가 유지되며 보통제제에 비하여 투여빈도가 적고, 생체 반응이 균일하게 유지되거나 부작용은 줄이고자 할 목적으로 고안된 제제를 말합니다.현재 국내 안전성․유효성 심사규정에서는 서방성제제를 특수제형으로 분류하고 있으며 안전성․유효성 심사대상입니다.

Q2) 기존발매중인 자사의 제품(50mg 1일 2회)을 100mg 정제로 1일 1회 복용 제제로 허가받고자 하는 경우 특수성이 인정되는 서방성 제제로 분류가 됩니까 아니면 환자의 복용순응도를 높일 목적의 함량증감에 해당하는 품목입니까?

A2) 환자의 복약 순응도를 높이고자 개발되는 서방성제제입니다.

Q3) 서방성제제 개발시 필요한 안전성․유효성심사자료는 무엇입니까?

A3) 기허가된 속방성제제에서 서방성제제로 개발시 필요한 안전성․유효성심사자료는 기원및개발경위, 안정성시험자료, 흡수·배설시험자료, 임상시험성적에관한자료(생물학적동등성시험자료 포함), 외국의사용현황에 관한자료, 국내유사제품과의 비교검토, 비교용출시험자료입니다

Q4) 국내 허가되어 있는 속방정을 서방정으로 개발할 경우 생물학적동등성시험자료만 제출하면 되는 것인지 또는 생물학적동등성시험자료와 동물 흡수 및 배설시험자료를 함께 제출해야 합니까?

A4) 안전성·유효성심사시 사람의 생물학적동등성시험자료를 포함한 인체 약동학시험자료를 제출하여 약물의 흡수 및 배설이 확인될 경우 동 자료로 동물시험자료의 흡수 및 배설시험자료가 갈음될 수 있으므로 이 경우에는 별도의 동물시험자료를 제출하시지 않아도 됩니다.

Q5) 최초의 서방성제제를 신청하고자 할 경우 기허가된 속방성제제와 동일한 성분의 서방성제제를 가지고 원 개발사에서 실시한 생물학적동등성시험자료 및 임상시험자료를 이용하여 자료제출의약품으로 안전성․유효성심사를 받을 수 있습니까?

A5) 원개발사에서 실시한 생물학적동등성시험자료 및 임상시험자료가 안전성유효성심사규정 제6조제1항제6호에 적합하다면 가능합니다. 다만, 생물학적동등성을 입증하는 임상약리시험자료의 경우 국내 기허가된 속방성제제와 원개발사에서 실시한 시험의 대조약이 동일함을 입증하여야 하며, 치료적확증임상시험자료의 경우 신청하는 서방성제제의 효능․효과 및 용법․용량의 타당성을 입증하여야 합니다.

Q6) 서방성제제를 제네릭으로 허가받고자 할 때 이미 그 제네릭제품과 원개발사제품과의 외국 생동성시험자료가 있다면 그 자료로 안전성․유효성 심사를 받을 수 있는지 이 경우에도 민족적인 차이를 고려하여 국내에서 생동성 시험을 다시 실시해야 합니까?

A6) 국내 기허가를 받은 서방성제제가 약사법시행규칙(보건복지부령 제372호, 2006.10.24.) 제23조제1항제1호다목 해당품목이 아닌 품목의 제네릭의약품이라면 외국 생물학적동등성시험자료를 안전성․유효성심사규정 제6조에 따라 임상시험성적에 관한 자료로 제출할 수 있습니다.

Q7) 기허가 제품 중 서방형 3중정이 있습니다. 이 서방형 3중정에 특허가 있어, 동일한 제제로 제네릭 개발 시 일반 서방형으로 허가를 원하는 경우 3중 서방정과 일반 서방형이 약효가 같다라 함을 증명할 또 다른 시험(본 제제는 89년 1월 1일 이후 신약으로 생동이 필요함)이 필요합니까?

A7) 기허가 서방형 3중정이 89년 1월1일 이후 허가받은 신약으로 전문의약품이며, 귀사에서 개발하고자 하는 서방성제제가 기허가 서방성제제와 용법․용량 등이 동일한 의약품이라면 기허가 서방형 3중정을 대조약으로 귀사 제품과 생물학적동등성시험 또는 비교임상시험을 실시하면 됩니다.

Q8) 국내 기허가가 없는 성분이나 외국의약품집에 수재되어 있는 서방성정제를 허가받고자 할 경우, 제출해야하는 안전성․유효성심사자료는 무엇입니까?

A8) 외국의약품집 수재품목이라 하더라도 국내 기허가가 없는 경우 신약에 해당됩니다. 신청하고자 하는 품목이 신약일 경우 안전성유효성심사규정 별표1의 구분1에 해당하는 자료로 기원 및 개발경위, 안정성시험자료, 독성(단회투여), 약리(효력, 일반약리, ADME), 임상시험자료, 외국의 사용현황, 국내 유사제품과의 비교검토자료를 제출하시면 됩니다.

Q9) 기허가된 저용량 서방정제와 동일한 의약품으로서 고용량 서방정제를 개발하고자 할 때, 원료약품 및 그 분량이 비례하고 허가된 용법․용량 내에서 주성분의 선형적 소실 동태가 확보된다면, 비교용출시험자료만으로 안전성․유효성 심사가 가능합니까?

A9) 서방성제제의 경우는 별표1 주4의 적용을 받지 않습니다.

Q10) 속방성제제와 서방성제제의 생물학적동등성시험시 동등성 판단기준은 무엇입니까?

A10) 속방성제제와 서방성제제 간의 생물학적동등성을 입증하고자 할 경우 반복투여를 통하여 생물학적동등성을 입증하여야 하며 생물학적동등성시험기준(우리청고시)에 의하면 비교평가항목은 정상상태(steady-state)에서의 AUCτ(정상상태의 투여간격τ중의 혈중농도-시간곡선하면적), Cmax,ss(정상상태의 최고혈중농도)입니다. 그리고 대조약과 시험약의 비교평가항목치를 로그변화하여 통계처리하였을 때, 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25이내이어야 동등하다고 판정합니다.

Q11) 기존 서방성제제와 방출패턴이 다른 서방성제제를 개발할 경우, 허가심사시 필요한 자료와 제출범위는(예: 기존 서방성제제는 OROS 타입, 개발서방성제제는 MATRIX 타입) 무엇입니까?

A11) 서방성제제를 특수제형으로 분류하는 이유는 서방성제제의 방출패턴이 서로 다를 수 있기 때문입니다. 의약품등의안전성․유효성심사규정(식품의약품안전청고시 제2007-20호, 2007.4.5.) 별표1 별첨 ‘주1.가’에 따라 방출패턴이 다르다 하더라도 용법․용량 및 효능․효과가 동일하여 생물학적동등성시험자료를 통하여 두 제제간의 동등성을 입증할 수 있는 경우 생물학적동등성시험자료로 신청 품목의 안전성·유효성 입증이 가능합니다. 이 경우 w성분 및 제형에 따라 제제의 함량은 상이할 수 있습니다.(예를 들면, 니페디핀 오로스 서방정의 주성분 니페디핀의 함량 33mg vs 니페디핀 메트릭스 서방정의 주성분 니페디핀의 함량 30mg)

Q12) 국내에는 속방정만 허가되어 있고 서방정이 허가되어 있지 않은 상황에서, 외국에 허가된 서방정을 국내에서 허가를 받고자할 경우 국내 속방정과의 임상시험 외에 비교용출시험자료를 제출하여야 합니까?

A12) 네, 속방정과 서방정의 용출패턴을 비교하기 위하여 비교용출시험자료를 제출하여야 합니다.

Q13) 비교용출시험자료의 경우, 제제학적 동등성을 입증할 수 있는 그 이상의 자료로 갈음할 수 있는데 (안유심사규정 별표1, 별첨 주2 다), 그렇다면 서방성제제에 대한 임상시험성적을 제출할 경우 비교용출시험자료를 제출하지 않아도 됩니까? 아니면 서방성제제의 용출패턴을 보기 위해서 반드시 제출해야 합니까? 그리고 비교용출시험자료의 제출시기는 언제입니까?

A13) ‘의약품등의안전성유효성심사규정’ 별표1 별첨 '주1의 나'에 따라 최초 서방성제제의 개발시 제출해야 하는 비교용출시험자료는 속방형성제제와 서방성제제 간의 용출패턴을 비교할 목적으로 제출하는 자료이므로 임상시험자료로 갈음되지 않습니다.

Q14) 경시변화 등 안정성시험자료의 구체적인 범위는 무엇입니까? 반드시 사용기간만큼의 장기보존시험자료를 제출해야 합니까?

A14) 경시변화 여부를 판단하기 위한 안정성시험자료는 장기보존시험자료 또는 가속시험자료입니다. 자료제출의약품의 경우 가속시험자료 등을 통해서 경시변화가 인정되지 않는 품목의 경우에는 사용기간이 3년 이내인 경우에 한하여 별도의 자료제출 없이 저장방법 및 사용기간을 설정할 수 있습니다. 다만, 신약, 경시변화가 인정되는 성분 및 제제학적으로 안정성을 확인할 필요가 있다고 인정되는 경우에는 안정성시험자료 또는 기타 공인할 수 있는 명확한 입증자료를 제출해야 합니다.

II. 서방성제제 개발을 위한 임상시험설계 및 용법·용량 설정기준 및 설정근거

Q15) 기존 속방성제제가 허가되어 있는 경우 임상시험을 실시하여 허가를 받고자 하는 서방성제제의 용법․용량을 결정하기 위해서는 어떠한 근거자료(PK 파라미터 등)가 필요합니까?

A15) 기존에 용법․용량이 확립되어 있는 속방성제제를 대조약으로 한 생물학적동등성시험자료를 포함한 임상약리시험자료를 통하여 용법·용량의 타당성 입증이 가능합니다.

Q16) 속방성 진통제를 서방성제제로 개발하여 허가를 받고자 할 때 3상 임상시험디자인은 어떻게 하면 됩니까?

A16) 속방성 제제를 대조약으로 하여 동등성 입증 또는 비열등성 입증을 위한 디자인 모두 가능하며 위약을 대조로하여 차이 또는 우월성을 입증하는 디자인도 가능합니다.

Q17) 기존 속방성제제를 서방성제제로 개발하고자 임상시험을 실시하는 경우 약동학적 특성을 확인할 수 있는 1상 임상시험만으로 가능합니까? 아니면 치료적확증시험자료를 제출해야 합니까?

A17) 약동학시험을 통하여 속방성 제제와 서방성 제제간의 생물학적동등성이 입증되는 경우에는 생물학적동등성시험으로 가능하나, 생물학적동등성이 입증되지 않는 경우 치료적 확증임상시험자료를 제출해야 합니다. 용법․용량 설정 및 최대 내약용량 설정을 위해 치료적 탐색임상시험이 필요한 경우도 있습니다.

Q18) 서방성 진통제 개발 과정에서 임상시험을 실시하는 경우 1상, 2상, 3상을 다 진행해야 합니까?

A18) 서방성 제제의 개발 목적 등에 따라 다를 수 있습니다. 기존의 서방성제제가 있는 데 다른 기전의 서방성제제를 개발하고자 하는 경우 생물학적동등성시험으로 신청 제제의 안전성·유효성을 입증할 수 있으며, 기존의 속방성제제를 근거로 서방성제제를 개발하고자 하는 경우에는 일반적으로 임상약리시험(1상)으로 치료적확증임상시험(3상)의 용법․용량의 타당성이 입증된다면 치료적탐색임상시험(2상)을 생략하고 치료적확증임상시험(3상)을 실시하는 경우도 있습니다.

Q19) 서방성 진통제 개발시 3상 임상시험을 실시할 때 대조약은 어떻게 선정하는 것이며, 만약 속방성제제를 대조약으로 할 경우 용법․용량이 상이한 데 임상시험이 가능합니까?

A19) 수행하고자하는 임상시험의 목적에 따라 대조약은 동일성분의 서방성제제 또는 속방성제제로 설정할 수 있습니다. 다만, 속방성제제는 서방성제제와 용법․용량이 상이하므로 이중맹검을 유지하기 위하여 이중위약(double dummy)방법을 사용할 수 있습니다. 위약 대조시험도 가능합니다.

Q20) 서방성 관절염 진통제의 개발의 기본적인 목적은 진통제를 장기 복용해야 하는 관절염 등의 환자에게 부작용을 줄이고 그 복용회수를 줄이는 데 있습니다. 자사에서 관심을 가지고 있는 것은 기존 1일 3회 복용하는 진통제를 1일 1 ~ 2회로 복용횟수를 줄인 제제를 개발하고자 하는 것입니다. 이 경우 안전성유효성심사에서 규정하는 임상시험자료에 대해 구체적으로 설명해 주기를 바랍니다. 특히, 필요한 임상시험의 단계 및 디자인이 무엇입니까?(1상으로 단순히 PK parameter로 판단이 가능한지 등)

A20) 1일 3회 복용하는 속방성제제와 1일 1~2회 복용하는 서방성제제 간의 임상시험성적에 관한 자료를 제출하면 됩니다. 이 때 생물학적동등성시험(반복투여) 또는 치료적확증임상시험을 디자인할 수 있으며, 용법․용량 설정근거로서 PK 파라메타를 비교하는 임상약리시험 등이 선행되어야 합니다.

Q21) 임상 3상시험 진행시 속방성제제를 대조약으로 하면 되는지, 아니면 위약까지 투여하는 3-arms 시험을 진행해야 합니까?

A21) 속방성제제와 서방성제제간의 비교임상시험으로 설정하는 것은 가능하나 대상 질환 및 시험약의 특성에 따라 결과를 보다 정확하게 판단하기 위해서 위약대조시험을 수행할 수도 있으며 위약 및 속방성제제를 모두 포함한 3-arms 시험으로 디자인할 수도 있습니다.

Q22) 여러 제형 개발후보 중에서 적합한 제형을 선택하기 위해 건강한 지원자에게 약물을 투여하여 스크리닝을 하는 것이 가능합니까?

A22) 적합한 제형을 결정하기 위하여 사람을 대상으로 하는 약동학 스크리닝 시험을 수행하는 경우 식약청의 임상시험계획승인을 득한 후 시험을 실시하면 됩니다. 일반적으로 임상시험계획승인신청시 동물시험(PK시험)자료를 요구하게 됩니다.

Q23) 여러 제형 개발후보 중에서 적합한 제형이 결정된 후 제제 개선으로 1일 용량을 줄여서 개발하고자 한다면 2상 임상시험이 필요합니까? 또한 식사의 영향을 받는지 여부를 확인해야 합니까?

A23) 약동학시험 결과 제제개선을 통하여 1일 노출정도는 기존의 속방정과 동일하며 투여용량을 감소시킨 서방성제제를 개발하였을 경우 용량을 결정하기 위한 추가 2상 임상시험은 필요하지 않을 것으로 사료되며 치료적확증임상시험(3상)을 진행할 수 있습니다. 또한 약물의 흡수가 식사의 영향을 받는 것으로 알려진 약물의 경우에는 개선된 제제에서 이의 영향 여부를 확인하는 것이 권장됩니다.

Q24) 서방성 제제를 개발하고자 하는 경우 개발 성분이 식사의 영향을 받는지 여부를 확인해야 하는지, 만약 식전·후 PK프로파일에 차이가 있다면 용법이 식전 또는 식후로 제한되나요?

A24) 일반적으로 서방성제제를 개발할 때 식전, 식후 영향을 평가하기 위한 시험을 실시하는 것이 타당하다고 생각되며, 외국에서는 서방성제제 개발시 식전, 식후 투여시험을 실시토록하고 있습니다. 다만, 국내에서는 아직 동 사항에 대해 규정화되어 있지 않습니다. 만약, 식전·후에서 PK프로파일에 차이가 있는 경우 시험약 성분 자체가 음식물에 영향을 받는 것인지, 제제화에 의해 음식물의 영향을 받는 것인지 확인한 후, 필요하다면 시험약 용법을 식후로 할 것인지 식전으로 할 것인지를 결정해서 치료적확증임상시험을 수행하여야 하며, 식전·후 차이로 인한 임상적 유의성 여부를 판단하는 것이 필요합니다.

Q25) 치료적확증임상시험을 할 때 기존의 속방성제제 대신 기허가된 다른 성분의 서방성제제를 대조약으로 임상시험을 진행해도 됩니까?

A25) 신청하고자 하는 서방성제제의 용법․용량 설정의 타당성이 입증된 경우 그리고 신청한 효능․효과를 입증할 수 있는 범위 내에서 기허가 받은 다른 성분의 서방성제제를 대조약으로 치료적확증임상시험을 진행할 수 있습니다. 다만, 이때 임상시험을 비열등성 시험으로 디자인하고자 한다면 비열등성 한계값 설정의 타당성 입증을 위한 근거자료가 있어야 하며 유효성 평가의 민감성 때문에 위약대조군을 함께 설정하는 것을 권장합니다.

III. 서방성제제의 비임상시험자료

Q26) 서방성 진통제 개발을 위한 임상시험시 동물을 이용한 비임상 PK시험 자료로 1상 임상시험을 갈음할 수 있습니까?

A26) 동물에서의 PK프로파일이 사람에서의 프로파일과 상이하므로 갈음할 수 없다고 판단됩니다.

Q27) 임상시험계획승인신청시 비임상시험성적에 관한 자료 중 흡수․배설에 대한 동물시험을 진행할 경우 식약청에서 규정한 별도 가이드라인이 있습니까? 별도 가이드라인이 없다면 동물종 등에 대한 설명부탁드립니다.

A27) 동물 흡수․배설시험에 대한 별도의 가이드라인은 없습니다. 개발하시고자 하는 서방성제제의 약동학 프로파일을 파악하기 위한 흡수․배설시험은 제제의 특수성을 확인하기 위해 완제품을 동물에게 투여하여야 하므로 비글견과 같은 대동물 또는 제제의 특성을 반영할 수 있는 동물 및 시험방법을 사용하여 성분의 반감기 등을 확인하여 채혈간격을 정하여 흡수․배설시험을 하시면 됩니다.

Q28) 속방성제제를 근거로 서방성제제를 개발하고자 할 때 비임상시험자료로 beagle dog 등에서의 약동학시험자료만으로도 기타의 비임상시험자료 없이 임상시험 신청이 가능합니까?

A28) 속방성제제와의 효능이 상이하지 않다면 임상시험계획승인을 위한 비임상시험자료로는 서방성제제와 속방성제제의 흡수․배설 프로파일을 비교 확인할 수 있는 약동학시험자료가 요구됩니다. 다만, 서방화를 위해 새로운 첨가제를 사용할 경우 독성시험자료가 요구될 수 있습니다.

IV. 서방성제제의 효능·효과, 용법·용량의 설정

Q29) 속방정과 서방정의 생물학적동등성시험시 반복투여로 정상상태에서의 AUCτ, Cmax,ss가 동등한 경우 기존 속방정의 모든 효능, 효과를 그대로 서방성제제의 효능 효과로 인정받을 수 있습니까?

A29) 생물학적동등성을 입증한 범위내에서 인정가능합니다.

Q30) 서방성 진통제를 개발하여 적응증 추가를 위한 1상 및 3상 임상시험을 진행하려고 하는데 속방성 제제가 가지고 있는 모든 적응증 및 추가하고자 하는 적응증에 대한 3상 임상시험을 모두 진행해야 합니까?

A30) 서방성제제 개발사유에 적합한 적응증을 선정하여 임상시험을 실시해야 하며, 원칙적으로 수행한 임상시험을 통하여 입증된 적응증에 대해서 효능․효과를 설정할 수 있습니다.

Q31) 반복투여시 정상상태에서의 AUCt, Cmax가 동등하지 않았을 경우, 기존 속방성 제제의 모든 효능, 효과를 받기 위해서 제출해야 하는 임상시험의 범위는?

A31) 속방성제제와 서방성제제간의 생물학적동등성을 입증하지 못하였다면 우선 그 이유를 먼저 파악할 필요가 있다고 생각됩니다. 그럼에도 불구하고 비교임상시험으로 기존 속방성제제가 가지고 있는 모든 적응증을 받고자 한다면 각각 효능에 대한 치료적확증임상시험자료를 제출하는 것이 원칙입니다. 다만, 진통제의 경우 대부분 작용기전이 동일하고 다양한 적응증에 효능·효과를 갖고 있으며 통증질환의 형태를 급성 및 만성 등으로 크게 분류할 수 있는 바, 적응증과 임상시험의 범위를 보다 명확하게 하기 위하여 현재 논의 중에 있습니다.

V. 서방성제제의 복합제 개발시 제출자료

Q32) 신규 복합제 서방성 진통제의 허가시 필요한 자료는 무엇입니까?

A32) 기원 및 개발경위, 안정성시험자료, 흡수배설시험자료, 임상시험성적에관한 자료(생물학적동등성시험자료 포함), 외국의사용현황에관한자료, 국내 유사제품과의 비교검토, 비교용출시험자료입니다. 이 경우 복합투여의 타당성 입증이 선행되어야 합니다. 다만, 각각의 성분이 약물상호작용으로 인하여 서로의 약동학 및 약력학 프로파일에 영향을 미칠 경우 용량을 조절하여 새로운 함량(유효성분의 조성비 포함) 복합제의 용법·용량의 타당성을 입증할 수 있는 치료적 탐색임상시험(2상) 및 치료적 확증임상시험(3상) 자료를 제출하여야 하며, 서로의 약동학 및 약력학적 프로파일에 영향을 미치지 않을 경우 치료적 탐색(2상) 임상시험을 생략할 수 있습니다.

Q33) 단일 성분 속방정 중 2가지 성분을 복합제 서방정으로 만들 경우 두 성분의 용법이 다르다면 [한 성분은 1일 1회 복용, 다른 성분은 1일 3회 복용으로 설정] 서방 1일 1회 정제로 만들 경우 어떤 임상 디자인으로 임상시험을 진행하여야 합니까?

A33) 앞의 18번 질문에 대한 답변을 참조하시기 바라며, 그 외에 1일 3회 투여하는 약물의 1일 1회 용법용량 설정의 타당성을 입증할 수 있는 자료를 제출해야 합니다. 특히 이 경우 복합투여의 타당성 입증이 선행되어야 합니다.

< 기준및시험방법 >

I. 용출시험 밸리데이션 방법

Q34) 서방성 제제의 경우 용출시험 밸리데이션 작성 시 자사에서는 pH1.2, pH4.0, pH6.8, 물의 용출액으로 용출시험하여 3시점 기준으로 설정하고자 합니다. 용출액 채취시간은 "의약품동등성 관리규정"에 따라 채취하면 되는지요?

A34) 용출액 채취시간은 “의약품동등성시험관리규정(식약청고시)”를 준용할 수 있습니다. 또한, 제제의 특성에 따라 채취시간을 따로 정할 수 있습니다. (서방성 제제의 경우 15분, 30분, 60분, 2시간, 3시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 24시간 총 12회)

Q35) 분석과정 시 검액의 안정성에 관한 자료에 대해서는 따로 설정된 기준이 없는듯합니다. 자사에서는 1시점 기준의 일반제제의 경우 설정하고자 하는 기준에서(30분, 85% 이상일 경우) 초기 개시 후, 1시간 후부터 12시간까지 한 시간 간격으로 검액의 안정성 시험을 실시하였습니다. 서방성 제제의 경우 용출이 최소 8 ~ 24시간이 진행될 텐데 검액의 안정성의 설정기준에 대하여 궁금합니다.

A35) 검액의 안정성에 대하여 따로 설정된 기준은 없습니다. 일반적으로 검액의 안정성은 검액 채취시간으로부터 분석시간 및 재분석시간을 고려하여 설정합니다.

II. 서방성제제의 용출규격 설정방법

Q36) 서방성정제의 용출시험시 용출규격설정 가이드라인에 따라 세 시점을 선정하는데 중간시점과 종결시점은 각각 용출률을 근거로 하여 설정을 하는 것인지 아니면 시간 대비로 설정을 하는지 설정 방법 (ex. 24시간 서방정 초기 1~2시간, 중기 10~12시간, 종결 22~24시간)

A36) 용출기준은 일반적으로 용출률을 기준으로 설정합니다.

Q37) 용출시험 설정시 반드시"경구용의약품 용출규격 설정 가이드라인"에 맞추어야 하는지요 ? 초기 (1~2시간) 20 ~ 30 % 중간시점 50%, 종결시점 80%이상의 경우

1) 서방정의 전체 약물이 용출되는 시간은 몇 시간으로 설정합니까 ?

2) 반드시 이 규정을 준수해야 하는지요 ?

A37) 일반적으로 최종용출시간은 용법·용량을 고려하여 설정합니다. 용출시험규격 설정에 타당한 자료를 제출하시면 됩니다.

< 기타 >

Q38) 고유의 용출 패턴을 지난 Tramadol 서방정 100mg, 200mg, 300mg 제제의 품목 허가를 득하고자 합니다. 국내 기허가된 트라마돌 서방정을 근거로 할 때 어떤 임상시험자료를 제출해야 합니까?

A38) 기 허가받은 트라마돌은 속방정과 서방정이 모두 허가되어 있으며 서방정의 경우 100mg제제 또는 150mg제제가 있습니다. 효능․효과는 이들 품목과 동일하나 용법․용량이 기허가 품목과 상이할 경우 이를 입증할 수 있는 치료적확증임상시험자료 등 임상시험성적에 관한 자료 및 100mg, 200mg, 300mg 함량간의 제제학적 동등성을 입증할 수 있는 자료가 필요합니다. 만약, 용법․용량이 기허가 품목과 동일한 경우 기허가 제품과의 생물학적동등성시험자료 및 신청 함량간의 제제학적 동등성을 입증할 수 있는 자료를 제출하시면 됩니다.

Q39) 일반정제의 제네릭을 구강내 속붕정으로 개발하고자 합니다. 안전성․유효성심사시 필요한 자료제출범위는 무엇입니까? 만약 생물학적동등성시험(또는 임상시험)을 진행하고자 하는 경우 시험 디자인은 어떻게 하는 것인지요?

A39) 제형개발사유, 안정성시험자료, 생물학적동등성시험 자료 또는 비교임상시험(생체이용률시험, 임상약리시험, 치료적확증임상시험)자료가 제출되어야 하며 구강내 속붕정의 용법·용량(물없이 복용, 물과 함께 복용)을 입증할 수 있어야 합니다.

Q40) 1일 2회 부착하는 소염진통첩부제를 1일 1회 부착으로 용법용량을 변경하고자 할 때 어떤 자료가 필요한 가요?

A40) 기원 및 개발경위, 안정성시험자료, 국소독성시험자료 (필요한 경우), 효력시험자료(필요한 경우), 임상시험 성적에 관한 자료, 외국사용현황에 관한 자료, 국내유사 제품과의 비교검토를 제출하면 됩니다.

Q41) 서방성 진통제에 관하여 내용,외용(패치제)에 관계없이 동일하게 동일한 안전성․유효성심사자료를 제출하는지 궁금합니다.

A41) 안전성․유효성심사규정 별표1 자료제출의약품 유효성분의 함량증감 단일제에 따라 국소독성시험자료가 추가로 필요할 것으로 사료됩니다.

발 행 위 원 회

위 원 장 : 식품의약품안전청 의약품본부장 문 병 우

위 원 :

김동섭, 이선희, 박인숙, 김미정, 홍정희, 정주연, 송윤경, 박효민, 박은혜, 왕소영, 임화경, 정명아

발 행 일 : 2007년 5월 01일

발행기관 : 식품의약품안전청

연 락 처 : 식품의약품안전청 의약품본부

의약품평가부

전화번호 : 02-380-1717, 1718

(마약신경계의약품팀)

팩스번호 : 02-380-1354

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